최근 워싱턴 대학교 연구팀이 노화를 늦추는 동물실험에 성공했다고 영국 데일리메일이 15일(현지시간) 보도했다. 실험에 사용된 약물은 '라파마이신'으로 50여 년 전 남태평양 칠레 이스터섬에서 발견된 항생물질이다. 라파마이신은 항암작용, 노화방지 등 탁월한 효능을 갖고 있지만, 그에 못지않게 백내장이나 면역체계 약화 같은 부작용도 만만치 않아 과학자들이 계속 연구하고 있다. 원래 워싱턴 대학교 연구팀은 라파마이신이 사람 몸에 안전한지 확인하기 위해 개에 투여했다. 그런데 엉뚱하게도 실험 대상 개의 심장 건강 상태가 개선된 것을 확인했다. 연구팀은 약을 투여받은 10~12세의 래브라도 리트리버와 9~13세 독일 셰퍼드 24마리가 일반적인 수명보다 약 4년을 더 살 수 있을 것으로 보고 있다. 쥐의 경우는 라파마이신 실험에서 수명이 최대 25% 증가한 결과가 이미 학계에 나와 있었다. 이번 워싱턴 대학교 연구팀은 개 실험에서도 기존 쥐 실험과 비슷한 결과를 얻은 것이다. 다만, 다양한 견종에 대한 실험이 아니므로 모든 개에 적용할 수 없다는 사실이 한계점으로 지적됐다. 과학자들은 라파마이신이 관절염, 암, 당뇨병, 치매 등에 효과를 보이면서 궁극적으로 부작용 없이 사람 수명연장에 효과가 있길 기대하고 있다. ohcm@fnnews.com 오충만 기자

신장이식 환자가 수술 후 복용하는 라파마이신(mTOR 억제제) 면역억제제가 이식받은 장기의 거부반응을 줄이는데 효과적인 것으로 나타났다. 가톨릭대 서울성모병원 선도형 면역질환융합연구사업단 양철우 교수팀은 면역 불균형을 해결하기 위해 신장이식환자 5명에게 라파마이신을 복용시켰더니 타크로리무스를 복용하는 환자보다 거부반응과 밀접한 면역활성세포는 억제했고 면역조절세포는 유지했다고 8일 밝혔다. 장기를 이식받으면 환자의 면역 시스템이 이식받은 장기를 공격하는 거부반응을 보이기 때문에 부작용을 방지하기 위해 평생 면역억제제를 복용해야 한다. 거부반응이 일어나면 이식받은 장기가 제 기능을 못해 환자의 생명이 위험해 질 수 있으므로 거부반응을 줄이는 것이 이식 수술 만큼이나 중요한 과제이다. 많은 이식환자가 복용하고 있는 타크로리무스 면역억제제는 염증반응을 억제하는 면역조절세포인 Treg세포는 억제하고 거부반응과 밀접한 염증을 일으키는 면역활성세포인 Th17세포는 억제하지 못하는 불균형을 유발할 수 있다. 불균형이 생기면 환자가 이식 받은 신장이 환자의 몸에서 거부반응을 일으켜 신장이식수술을 실패로 만들 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한 타크로리무스를 복용했던 신장이식 환자가 라파마이신으로 변경하여 복용하자, 체내에서 면역조절에 중요한 역할을 하는 CD8+T세포도 증가함을 최초로 확인했다. 양 교수는 "타크로리무스 면역억제제를 복용하는 신장이식환자가 면역기능의 불균형이 발생할 시 라파마이신 면역억제제로 약을 바꿔 복용할 것을 권한다"며 "이를 통해 이식받은 신장의 거부반응을 줄여 신장이식환자의 예후를 향상시킬 것"이라고 말했다. 이번 연구결과는 영국면역학회 공식학술지(Immunology) 6월호에 게제됐다. pompom@fnnews.com 정명진 기자

[파이낸셜뉴스] 국내 연구진이 자폐와 뇌 발달장애가 신경세포 속 특정 단백질이 부족하기 때문이라는 사실을 밝혀냈다. 연구진은 이번 연구결과를 통해 특정 단백질 유전자 돌연변이로 인한 자폐와 뇌 발달장애 치료제 개발에 도움이 될 것으로 전망했다. 기초과학연구원(IBS)은 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 단장팀이 단백질 'TANC2' 부족해 자폐와 뇌 발달장애를 일으킨다고 11일 밝혔다. TANC2 단백질은 신경세포의 흥분성 시냅스에 존재하는 단백질로 신경세포 발달에 중요한 기능을 하는 것으로 알려져 있다. 연구진은 TANC2 단백질과 mTOR이라는 인산화효소 단백질간 신호전달의 관계를 파악하는 실험을 진행했다. 실험쥐를 TANC2 단백질 발현이 절반으로 줄어들게 만들었다. 실험 결과, TANC2 단백질이 부족하면 mTOR 신호전달 단백질이 비정상적으로 많이 나타나 시냅스와 기억·학습 등의 뇌 기능이 떨어졌다. 이때 실험쥐에 mTOR를 줄이는 약물 '라파마이신'을 투여하면 시냅스와 뇌 인지 기능이 정상으로 돌아왔다. 이는 TANC2 단백질이 mTOR 신호전달 단백질이 생성되는 것을 막아 뇌 기능을 조절한다는 의미다. 또한 연구진은 인간 신경세포에서 TANC2가 줄어들면 mTOR 신호전달체계가 비정상적으로 많이 나타난다는 것도 발견했다. 인간의 신경계에서도 TANC2가 mTOR 저해인자로서 뇌 발달 및 뇌 기능을 조절하는 것이다. 김은준 단장은 "후속 연구를 통해 mTOR 신호전달 억제제를 TANC2 유전자 돌연변이에서 비롯된 자폐 및 뇌 발달장애의 치료에 활용할 수 있을 것"이라고 말했다. 이번 연구결과는 국제 학술지 '네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)' 온라인판에 11일(한국시간) 게재됐다. 한편, 자폐증은 뇌 발달장애의 한 종류로 세계 인구의 약 2%가 앓고 있다. 뇌의 발달은 세포 내 다양한 신호전달 체계에 의해 조절된다. 그중 mTOR 신호전달은 신경세포를 포함한 대부분 세포의 발달과 기능을 제어한다. 여기에는 대사 장애, 뇌 발달장애 등 다양한 질환이 관련돼 있다고 알려져 있다. 그러나 신경계에서의 mTOR 조절 현상은 이제까지 알려진 바가 거의 없었다. 시냅스 뇌질환 연구단은 이전 연구에서 TANC2 단백질이 정상적인 뇌 발달에 필수적이라는 사실을 밝혀냈다. 이후 다양한 임상연구를 통해 TANC2와 자폐와 뇌 발달장애의 연관 가능성이 제기됐지만 정확한 발병현상을 밝히지는 못했었다.   monarch@fnnews.com 김만기 기자

특정 유전자가 간암을 일으키는 과정이 밝혀져 간암 치료의 새로운 가능성이 제시됐다. 서울아산병원 의생명연구소 융합의학과 박윤용 교수와 미국 MD앤더슨병원 이주석 교수 공동 연구팀은 히포(HIPPO) 유전자의 기능 저하로 활성화되는 YAP/TAZ 유전자가 간암 세포의 대사를 촉진하는 글루타민 이동체 SLC7A5/SLC38A1의 발현을 증가시키는 사실을 발견했다고 10일 밝혔다. 또한 글루타민 이동체가 증가되면 mTOR라는 암 신호전달 통로가 활성화되는 기전도 함께 발견해, 히포 유전자로 인해 활성화된 YAP/TAZ 유전자가 궁극적으로 간암의 생성을 촉진시킨다는 연구 결과를 얻었다. 5년 생존율이 20∼30% 수준에 불과한 간암은 효과적인 약물 치료제가 아직 개발되지 않고 있다. 특히 암 생성과 관련된 유전자 마커는 밝혀진 바 없어 뚜렷한 표적 치료제가 없는 실정이다. 또한 2003년 세포의 증식을 막고 죽음을 촉진하는 '히포(HIPPO)'라는 유전자가 암 세포의 생성도 억제한다는 사실이 알려졌으나, 발암 과정에 어떻게 작용하는지 특히 암 세포 증식이 잘 이뤄지는 간암에서 어떤 역할을 하는지 명확히 규명되지 않았다. 연구팀은 먼저 초파리에서 발견된 히포 유전자의 작용 원리를 사람에게 적용하기 위해 포유류가 가지는 유전자 중 히포에 상응하는 MST1/2를 쥐에 적용해 조절했다. 히포의 포유류 유전자인 MST1/2를 쥐에서 인위적으로 결여시켜 간암이 자연적으로 생성되게 만든 다음, 쥐의 유전자를 분석해 MST1/2의 활성화 관련 유전자 프로화일을 구축했다. 이러한 쥐의 유전자 프로화일를 바탕으로 미국 유전자 정보 데이터베이스(GEO)에 등록돼 있는 한국, 중국, 미국 간암환자 455명의 유전체 데이터를 분석해 MST1/2의 활성이 높은 362명의 간암 환자와 그렇지 않은 93명의 환자로 구분했고 환자의 예후를 관찰했다. MST1/2의 활성이 높은 환자의 경우 그렇지 않은 환자 보다 통계학적 생존율이 유의하게 높은 것으로 나타났다. 또 MST1/2 즉 히포 유전자가 인간에게도 종양 억제 효과가 있으며 간암 생성도 줄일 수 있는 사실을 확인할 수 있었다. 이를 토대로 MST1/2에 의한 간암 생성 기전을 규명하기 위하여 MST1/2의 하위 유전자인 YAP/TAZ를 이용해 간암 세포에서 유전자 프로화일을 구축했다. YAP/TAZ는 MST1/2가 억제될 때 활성화되는 패밀리 유전자로서 유전체 분석에 용이하게 사용된다. 분석 결과 YAP/TAZ 유전자의 활성화에 따라 암 세포에 영양분을 공급해 대사를 활발히 하는 SLC7A5, SLC38A1과 같은 글루타민 이동체의 발현에 차이가 있었다. 글루타민은 글루코스와 더불어 암세포 생성에 중요한 영향을 주는 대사 물질로 특히 간암에서 에너지원으로 많이 이용돼 활성화 될수록 간암 생성을 촉진한다. 특정 단백질과 특정 유전자의 결합을 파악하는 분석법(ChiP, Reporter assay 등)으로 YAP/TAZ를 세포에서 억제시켰을 때 SLC7A5, SLC38A1의 발현이 감소함을 확인했다. 따라서 이 유전자가 글루타민 이동체를 직접적으로 조절하고 결국 간암을 일으킨다는 사실을 증명할 수 있었다. 더불어 YAP/TAZ 유전자의 또다른 간암 생성 기전도 찾았다. YAP/TAZ가 SLC7A5, SLC38A1의 조절을 통해 mTOR라는 세포내 암 신호전달 통로에도 영향을 준다는 사실이다. YAP/TAZ를 세포에서 억제했을 때 mTOR의 발현이 감소함을 확인했고 간암 환자의 유전체 분석에서도 YAP/TAZ의 발현과 mTOR의 촉진 연관성이 통계적 방법으로 확인됐다. 그리고 mTOR의 억제제로 알려진 라파마이신(Rapamycin)이 실제 간암 생성 억제에도 효과가 있는 지 파악하기 위해, 히포 유전자의 기능 저하로 mTOR가 활성화된 쥐에 라파마이신을 투여하자 간암 생성이 감소했다는 사실을 알 수 있었다. 이는 mTOR를 억제해 간암 생성을 막는 것으로, 쥐를 대상으로 얻은 연구 결과지만 결국 (HIPPO)와 같은 MST1/2 유전자로 YAP/TAZ과 mTOR에 영향을 받는 인체에도 똑같이 적용 가능하다. 즉 이러한 특정 유전자 발현 정도를 표적으로 삼아 라파마이신을 선택적 치료제로 사용할 수 있는 이론적 토대를 마련한 것이다. 박윤용 교수는 "이번 연구는 간암 생성에 영향을 주는 히포 유전자와 암세포 대사와의 조절 기전을 처음으로 규명한 연구"라며 "간암 환자의 예후를 MST1/2 유전자 군에 따라 예측이 가능함을 보여주었다는데 성과가 있다"고 설명했다. 그는 "특히 YAP1/TAZ 유전자와 mTOR가 동시에 증가한 경우 선별적으로 라파마이신을 사용한다면 간암 생성이 억제될 것으로 확인돼, 표적 치료제의 새로운 가능성을 제시할 것으로 기대한다"고 전했다. 한국연구재단 지원으로 수행한 이 연구 결과는 국제저명학술지인 미국 간학회지 헤파톨로지(Hepatology)와 암학회지 클리니컬 캔서 리서치(Clinical Cancer Research) 최신호에 각각 발표됐다. pompom@fnnews.com 정명진 의학전문기자

장기이식 환자가 복용하는 면역억제제가 부작용으로 당뇨병을 일으키는 것으로 나타났다. 서울성모병원 장기이식센터 양철우 교수팀(신장내과)은 장기이식 수술 후 복용하는 면역억제제에 의해 발생되는 당뇨병의 기전을 규명했다고 5일 밝혔다. 연구팀에 따르면 장기간의 면역억제제 투여는 췌장에서 인슐린을 분비하는 베타세포에 손상을 주게 된다. 손상받은 베타세포는 죽게 되는데 이 세포사멸은 면역억제제에 의해 산화성 손상을 발생시킨다. 연구팀이 쥐를 이용한 동물실험을 진행한 결과 면역억제제의 일종인 사이클로스포린을 장기간 투여한 경우 쥐의 췌장세포가 손상됐다. 특히 새로운 면역억제제인 라파마이신과 사이클로스포린을 함께 투여한 경우에는 베타세포의 손상이 더욱 심해지고 이로 인해 당뇨가 더 악화 될 수 있는 것으로 나타났다고 설명했다. 양 교수는 “면역억제제의 부작용으로 인한 당뇨 발생율이 30%에 달하며 당뇨가 지속될 경우 이식 장기의 생존율을 저하시키고 환자의 사망률을 높이는 악영향을 미친다”며 “장기이식 후 발생하는 당뇨는 이식환자의 이식신장의 생존율을 결정하는 임상적으로 중요한 합병증으로 이번 연구를 통해 이식 환자에게서 당뇨가 발생하는 기전을 명확히 규명한 것”이라고 연구의 의미를 밝혔다. 또 그는 “이 연구 결과는 현재 말기신부전으로 고통 받는 당뇨병 환자들이 신장이식 후에 면역억제제 등의 약제를 선택하는데 중요한 기초 자료가 될 것”이라고 덧붙였다. 한편, 이번 연구결과는 장기이식분야 학회지인 미국이식학회지(American Journal of Transplantation) 7월호에 발표된 바 있다./pompom@fnnews.com정명진기자