[파이낸셜뉴스] 에이프로젠이 삼중음성유방암 치료제로 개발 중인 CA12 인간화항체를 거의 모든 주요 암 종류의 치료제 개발에 적용 가능한 용도특허가 미국 특허청에 의해 등록됐다고 17일 밝혔다. 이번 미국 용도특허는 CA12 인간화항체를 에이프로젠이 치료제로 개발중인 삼중음성 유방암뿐만 아니라 다른 종류의 유방암은 물론 폐암, 대장암, 위암, 전립선암, 간암, 신장암 등에 이르기까지 다양한 암종의 치료제로 개발하는 용도에 대해 특허성을 인정받았다는 데 의의가 있다. 해당 용도특허는 다양한 암에 대한 치료제 용도뿐 아니라 암종 진단 용도까지 배타적 권리를 인정받았다. 에이프로젠의 CA12 인간화항체에 대한 물질 특허는 현재까지 한국, 미국, 일본, 중국 등 주요 12개국에 등록이 완료된 바 있다. 물질특허에 이어 광범위한 암종에 대한 이번 용도특허까지 미국에서 인정받아 항체의 배타적 활용 가능성이 한층 넓어지게 됐다고 회사측은 설명했다. 실제 이 회사가 삼중음성유방암을 타겟으로 개발중인 CA12 인간화항체 치료제는 여러 신약 파이프라인 중 하나로 탄산무수화효소12(carbonic anhydrase XII, CA12)에 결합해 암세포를 죽인다. CA12는 다양한 고형암에서 발현이 증가해 종양조직 주변 환경의 수소이온 농도를 변화시켜 암의 전이나 진행을 가속화한다고 알려졌다. 그럼에도 불구하고 이를 표적으로 하는 항암제는 현재까지 개발되고 있지 않다. CA12에 대한 항체가 작용할 수 있는 여러 고형암 중 특히 악성 유방암인 삼중음성유방암은 호르몬 수용체와 인간 표피 성장인자 수용체(HER2)를 모두 발현하지 않아 해당 단백질들을 표적으로 하는 항암제에 반응하지 않는다. 따라서 대부분의 삼중음성유방암 환자들은 부작용이 큰 전통적인 화학요법에 의존하는 실정이다. 이러한 미충족 수요에 대응하고자 에이프로젠은 CA12 인간화항체를 이용해 혁신 신약(first-in-class) 항체 치료제인 AP40을 개발하고 있다. AP40은 정상 조직 대비 인간의 삼중음성유방암 조직에 뛰어난 선별성을 보인다. 또 유방암 동물모델의 60% 이상에서 완전 관해(complete response)가 확인됐을 뿐 아니라 원숭이에 대한 예비 독성 시험에서 약효 용량의 100배에서도 독성이 나타나지 않는 것으로 확인됐다. 에이프로젠 관계자는 “확보된 지적재산권을 기반으로 AP40의 개발을 빠르게 완료하겠다”며 “향후 고통받고 있는 많은 고형암환자들에게 독성은 낮고 효능은 높은 새로운 치료 선택권을 제공할 수 있길 기대한다”고 강조했다. kakim@fnnews.com 김경아 기자

[파이낸셜뉴스]  에이프로젠은 자사 삼중음성유방암 치료제 AP40이 외부 전문 시험기관(CRO)이 시행한 원숭이 단회 및 반복 독성 시험에서 우수한 안전성 결과를 얻었다고 24일 밝혔다. 임상시험에서 인체에 투여될 적정 약효 용량 보다 100배 많은 양의 AP40을 반복적으로 투여 받은 원숭이에서도 어떠한 이상 반응이나 독성도 관찰되지 않았다. 신약 개발에서 어려운 관문 중 하나는 약물의 독성 문제이지만 생명을 좌우하는 질병인 암 치료를 위해 대부분 항암제들은 일부 독성과 부작용을 감수하면서 개발된다. 에이프로젠 연구진은 “AP40이 100배 높은 용량에서도 부작용과 독성을 보이지 않은 것은 매우 이례적이고 고무적인 결과”라며 “표적치료제가 없는 삼중음성유방암을 대상으로 AP40의 임상시험 진행에 파란불이 켜진 것”이라고 설명했다. 에이프로젠은 이러한 결과에 힘입어서 GLP-Tox 시험이 완료되는 대로 글로벌 임상시험을 추진할 계획이다. 삼중음성유방암은 일반적으로 유방암 치료에 사용되는 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 인간 표피 성장인자 수용체를 암조직에 갖고 있지 않아 수용체를 표적으로 하는 항암제에는 반응하지 않는다. 따라서 대부분의 삼중음성유방암 환자들은 부작용 문제에도 불구하고 전통적인 화학요법으로 치료받고 있어 부작용이 적으면서도 효과가 큰 표적치료제의 개발이 시급한 상황이다. 회사 관계자는 “미충족 수용에 대응하고자 자사는 혁신 신약(first-in-class) 항체 치료제 AP40 개발에 매진해 왔다”며 “해당 과정에서 AP40이 인간의 삼중음성유방암 조직에서 정상 조직 대비 뛰어난 선별성을 갖을 뿐만 아니라 이 약물이 투여된 유방암 동물모델의 60% 이상에서 삼중음성유방암 세포들이 완전 관해(complete response)되는 탁월한 항암효과를 확인했다”고 설명했다. AP40은 탄산무수화효소 12(carbonic anhydrase XII, 이하 ‘CA12’)에 결합해 2가지 방법으로 항암효과를 발휘하는 이중효력 항체이다. CA12 단백질은 암조직에 다량으로 분포해 주변의 산성도(pH)를 변화시켜 암세포 성장이나 다른 조직 전이를 가속화하는 특성이 있다. AP40 항체는 암조직에 있는 CA12에 결합해 CA12의 기능을 무력화시키고 암세포 성장이나 전이에 불리하도록 산성도를 변화시킨다. AP40은 암세포의 성장과 전이를 돕는 산성도 변화를 막을 뿐만 아니라 자연살해세포를 끌어들여 암세포를 죽이도록 만드는 이중 항암기능을 하는 표적항체다. 이 회사는 AP40 항체의 ‘Fc’라 불리는 부분을 항체공학 기술로 변형시켜 자연살해세포(Natural killer, NK cell)가 강하게 Fc 부분에 결합하도록 만들었다. 항체는 표적물질인 항원에 결합하는 Fab 부분과 면역체계를 구성하는 세포와 단백질들에 반응하는 Fc 부분으로 구성돼 있다. 에이프로젠은 Fc 부분을 변형시켜 암세포에 결합한 AP40에 자연살해세포가 보다 많은 양이 강하게 응집되도록 했다. 응집된 자연살해세포는 암세포를 더욱 효과적으로 죽이게 된다. 에이프로젠 관계자는 “암조직의 산성도 변화 방지와 자연살해세포 응집이라는 이중 기능으로 암조직을 완전 관해가 가능하다”며 “이번 원숭이 시험을 통해 AP40의 개발 성공 가능성은 물론 개발 후 시장성도 기대하고 있다”고 평가했다. kakim@fnnews.com 김경아 기자

[파이낸셜뉴스] 브리티시컬럼비아대(UBC) 의과대학과 브리티시컬럼비아 암연구소 연구진은 암세포의 아킬레스건을 찾아냈다. 연구진은 탄산무수화효소 IX(CAIX)가 암세포의 성장을 도울 뿐만아니라 다른 장기로 전이될 수 있도록 돕는다는 것을 밝혀냈다. UBC 의학부 생화학 및 분자생물학과 교수이자 BC 암연구소의 슈카트 데다 박사는 "암세포는 생존하기 위해 CAIX 효소에 의존하며, 이는 궁극적으로 '아킬레스건'이 된다"고 말했다. 이는 CAIX 효소의 활동을 억제하면 암세포의 성장을 막을 수 있다는 뜻이다. 연구진은 이번 연구결과가 고형암 종양의 확산을 막는 새로운 치료전략을 개발하는데 도움이 될것이라고 설명했다. 이번 연구결과는 세계적인 과학저널 '사이언스 어드밴시스(Science Advances)'에 지난 28일(한국시간) 발표됐다. 종양은 혈액에서 산소와 영양분을 공급받는다. 종양이 커질수록 모든 부분에 산소와 영양분을 공급할 수 없게 돼 산소가 부족한 부위가 생긴다. 이렇게 시간이 지날수록 저산소 환경이 만들어지면서 암세포 내부에 산이 축적된다. 종양은 이같은 스트레스를 극복하기 위해 산성상태를 중화시키는 효소를 방출해 생존한다. 뿐만아니라 다른 장기로 퍼질 수 있는 보다 공격적인 형태의 종양이 될 수 있게 해준다. 이 효소중 하나가 CAIX다. 연구진은 이전에 CAIX 효소를 막는 약물 SLC-0111을 찾아냈다. 이 약물은 현재 임상 1상시험이 진행되고 있다. 이 약물의 전임상 시험에서는 유방암, 췌장암, 뇌암에서 종양 성장과 확산을 억제하는 효과를 입증했다. 하지만 다른 암세포에서는 그 효과가 미미했다. 이번 연구에서는 데다 박사의 연구실 동료인 숀 채프 박사, 서스캐처원 대학의 프랑코 비제아쿠마르 박사와 연구진이 함께 진행했다. 연구진은 게놈 전체를 합성치사 검색해 이러한 세포 성질을 조사하고 CAIX 효소의 다른 약점을 찾는 연구를 시작했다. 이 도구는 암세포의 유전자를 살펴보고 한 번에 한 개의 유전자를 체계적으로 삭제해 다른 특정 유전자와 함께 CAIX 효소를 제거해 암세포를 죽일 수 있는지 판단한다. 검사 결과, 페롭토시스라고 불리는 세포 스스로 죽게 만드는 현상을 찾아냈다. 페롭토시스는 암세포 안에 철분이 축적돼 세포막을 약화시켜 스스로 죽게 만드는 현상을 말한다. 데다 박사는 "CAIX 효소가 페롭토시스로 암세포의 죽음을 막아준다는 것을 알게 됐다"며 "SLC-0111와 함께 페롭토시스를 유발하는 것으로 알려진 화합물을 결합하면 암세포를 죽게 만들고 종양 성장을 약화시킨다"고 말했다. 현재 페롭토시스를 일으킬 수 있는 약물을 확인하기 위해 세계적으로 많은 연구가 진행중이다.   monarch@fnnews.com 김만기 기자