[파이낸셜뉴스]  국내 바이오시밀러 기업 에이프로젠 자회사 앱트뉴로사이언스는 자사 뇌질환치료제 개발을 이끌고 있는 정종경 사장이 세계 최초로 볼프람증후군(Wolfram syndrome)의 근본 원인을 겨냥한 치료제 후보물질을 개발해 특허를 출원하고 생명과학분야 글로벌 저명 학술지 엠보리포트(EMBO Report)에 논문을 발표했다고 10일 밝혔다. 이는 정종경 사장이 서울대 유전공학연구소 교수로 겸직하면서 이끌고 있는 연구팀을 통해서 진행됐다. 볼프람증후군은 50만명당 1명의 유병률을 보이는 희귀 유전질환이다. 주요 증상으로는 소아 당뇨병, 시신경 위축, 청각 장애 등이 나타나고 다양한 내분비 및 신경학적 문제가 동반돼 환자 대부분이 20-30대의 젊은 나이에 사망에 이르게 된다. 이 질병은 WFS1 또는 CISD2라는 유전자에 발생한 돌연변이로 인해 발병하며 환자의 약 81.8%가 WFS1 유전자에 돌연변이를 가진 것으로 알려져 있다. 그러나 WFS1 유전자는 33.4kb(킬로베이스)의 대형 유전자로 현재까지 유용한 치료기술도 없고 유전자가 너무 커서 유전자 치료제 등을 개발하는 것도 불가능하다. 지난 9일 발표된 정종경 사장의 논문에 의하면 볼프람증후군의 두 원인 유전자(WFS1, CISD2)가 상호 보완적으로 작용한다. 즉, 두 유전자 중에 하나가 문제가 생겼을 때 다른 유전자의 작용을 강화하면 질병이 치료된다는 것이다. 정종경 사장 연구팀은 이를 바탕으로 CISD2 서열에서 유래한 펩타이드 치료제를 고안했다. 이 펩타이드는 볼프람증후군의 핵심적인 병리 현상인 칼슘 항상성 붕괴를 회복시키는 강력한 치료효과를 유도하며 CISD2 돌연변이는 물론 WFS1 돌연변이에 의한 볼프람증후군 동물 모델도 매우 효과적으로 치료한다. 특히 정종경 사장이 이번에 논문 발표와 더불어 특허를 출원한 치료제의 특징은 펩타이드를 기반으로 한다는 것이다. 펩타이드 기반 약물은 표적 특이성이 높고 생체 적합성이 우수할 뿐만 아니라 안정성과 효율성 측면에서도 큰 장점이 있어서 최근 많은 주목을 받고 있다. 이번에 정종경 사장이 출원한 특허에는 이 펩타이드의 서열을 활용한 DNA 치료제, mRNA 백신, AAV를 활용한 유전자 치료제에 대한 권리까지 명시돼 있다. 앱트뉴로사이언스 관계자는 “정종경 사장의 이번 연구 성과는 세계 최초의 볼프람증후군 치료제 개발에 있어 획기적인 전환점을 마련한 것으로 평가된다”며 “이 특허 기술을 앱트뉴로사이언스 또는 에이프로젠 등 계열사에서 도입해 상용화하는 방안을 논의 중에 있다”고 향후 계획을 밝혔다. kakim@fnnews.com 김경아 기자

[파이낸셜뉴스] 유전자 결함으로 피부에 존재하는 7형 콜라겐 형성이 원활치 않아 피부와 점막이 손쉽게 손상되고, 만성적인 피부상처를 안고 살아 가게 되는 '열성 이영양형 수포성 표피박리증(RDEB)'은 대표적인 희귀 중증 유전성 피부질환이다. RDEB를 겪는 환자들은 아물지 않는 피부상처 때문에 반복적으로 2차 감염과 통증에 시달리며, 피부암으로 발전할 수 있다는 두려움 속에서 생활한다. 이 가운데 이상은 강남세브란스병원 피부과 교수와 배상수 서울대의대 생화학교실 교수로 구성된 연구팀은 ‘리버턴트 모자이시즘’이 발생한 RDEB 환자를 대상으로 자가 피부 이식을 통해 만성 궤양 치료에 성공했다고 25일 발표했다. 선천적인 유전질환 환자 중 유전적 돌연변이를 가진 피부세포 일부가 정상적인 유전형으로 되돌아가는 현상이 간혹 자연적으로 발생하기도 한다. 이러한 자연복원 현상을 ‘리버턴트 모자이시즘’이라 부른다. 몇몇 유전성 피부 질환, 예를 들어 어린선이나 수포성 표피박리증 환자 일부에서 드물게 발생한다고 알려져 있다. 수포성 표피박리증 환자에게 리버턴트 모자이시즘이 발생하면 해당 부위는 표피와 진피를 연결하는 기저 막대에 결핍됐던 단백이 회복돼 피부를 문질러도 수포와 상처가 일어나지 않는 정상적인 외관의 작은 섬처럼 관찰된다. 연구팀은 30세 여성 중증 RDEB 환자 팔 부위에서 수포가 발생하지 않는 손바닥 크기 정상 피부를 발견하고, 해당 부위의 세포에서 나노포어 시퀀싱을 통한 RNA 분석을 통해 자연적으로 유전자 결함이 교정됐다는 사실을 확인했다. 연구팀은 돌연변이 자연복원 현상이 일어난 팔 부위 피부에서 약 2mm 크기 조직을 40∼50개 정도 채취한 후, 환자 신체에서 가장 심각했던 등 부위의 만성 궤양에 8차례 이식 치료를 했다. 치료시행 2∼6주 사이에 이식된 조직은 빠르게 재생됐고 주변 피부까지 재생과정이 일어나, 재상피화된 영역이 이식 부위 대비 최대 360% 초과했음을 관찰했다. 이식 부위는 15개월 동안 재발 없이 유지됐고, 환자는 통증 감소와 삶의 질 개선을 경험했다. 연구를 주도한 이상은 교수는 "이번 연구는 RDEB 환자 치료에 새로운 가능성을 제시한 중요한 성과이다. 돌연변이 자연복원이 일어난 세포는 자가 치료 플랫폼으로서 강력한 잠재력을 가지고 있음을 입증하는 결과"라고 말했다.  camila@fnnews.com 강규민 기자

정밀의학 생명공학기업 마크로젠은 인공지능(AI) 기반 희귀질환 유전자 진단 스타트업 쓰리빌리언(3billion)과 희귀질환 유전자 진단 공동 제품 출시 계약을 체결했다고 27일 밝혔다. 이번 계약은 진단 자체가 걸림돌이 되는 희귀질환의 문제점을 개선하고 글로벌 시장을 함께 개척하기 위해 체결됐다. 희귀질환 유전자 진단은 크게 △유전자 해독 △변이 검출 △변이 해석 △질병 진단의 순서로 진행된다. 쓰리빌리언은 이 중 가장 큰 병목인 ‘변이 해석’ 문제를 효율적으로 해결하는 인공지능 변이해석기를 보유하고 있다.  마크로젠은 유전자 해독 및 변이 검출에 있어 글로벌 기술력과 경쟁력을 갖추고 있다. CAP과 CLIA 등 글로벌 시장에 정밀의료 유전자 진단 서비스를 제공하는 데 필요한 인증을 확보했다. 연간 9만 명 이상의 전장 유전체를 해독할 수 있는 분석 인프라도 갖췄다.  마크로젠과 쓰리빌리언은 양사가 보유한 전문성을 결합해 글로벌 희귀질환 유전자 진단 시장을 함께 공략하고 선점해 나갈 예정이다. 이를 통해 축적된 희귀질환 유전자 빅데이터를 활용해 공동연구를 진행하고 희귀질환 치료제 개발까지 이어갈 계획이다. 양갑석 마크로젠 대표는 “희귀질환 진단 분야에서 정확도와 전문성을 세계적으로 인정받고 있는 쓰리빌리언과 공동 제품을 출시함으로써 글로벌 시장에 효과적으로 진입할 수 있는 교두보를 마련하게 됐다”며 “이번 공동 제품 출시를 통해 양사가 윈-윈하는 것은 물론 세계 희귀질환 환자들이 빠르고 정확한 진단을 받을 수 있도록 하는 데 기여하겠다”고 말했다. 금창원 쓰리빌리언 대표는 “이번 계약을 통해 유전자 해독 시설 구축과 인증에 드는 시간과 비용을 절약함으로써 변이 해석 기술 고도화에 더욱 집중할 수 있게 됐다”며 “향후 5년간 100배 이상 성장할 것으로 예상되는 희귀질환 유전자 진단 시장에서 마크로젠과 함께 세계적인 회사로 성장하도록 노력하겠다”는 포부를 밝혔다. 한편 희귀질환에 대한 구체적인 정의는 국가마다 다르다. 미국은 20만 명 이하, 한국은 2만 명 이하, 대만은 1만 명 이하, 프랑스는 2000~3000명 이하의 유병률을 보일 때 희귀질환으로 분류하고 있다. 그러나 개별 질환으로는 그 수가 적어도 모든 희귀질환을 합산하면 전체 인구의 10%를 차지할 정도로 많은 환자가 존재하는 질병군이다. 희귀질환은 유전적 소인이 발병 원인의 80%를 차지한다. 유전성일 경우 유전자 검사를 통해 명확한 진단을 할 수 있다. 하지만 알려진 희귀병의 종류만 7000개가 넘을 만큼 질환의 종류가 많아서 확진을 받기까지 5년~30년의 오랜 기간이 소요되기도 한다. 또 최종 진단을 받기 전 환자의 40%가 오진을 경험하기도 한다. juyong@fnnews.com 송주용 기자

관상동맥질환 위험을 높이는 희귀 유전 변이가 국내-국제 협동 연구진에 의해 밝혀졌다. 성균관대 삼성융합의과학원·삼성서울병원 원홍희 교수는 하버드의대 메사추세츠종합병원 및 브로드연구소 소속 아밋 케라 박사, 세카 캐써레산 박사와 함께 서양인과 아시아인 4만 6891명의 지단백질지방분해효소(LPL) DNA를 분석했다고 28일 밝혔다. 연구팀에 따르면 차세대 염기서열분석법을 통해 확인된 이들의 DNA에서 지단백질지방분해효소의 기능을 억제할 것으로 예측되는 유전 변이가 100개 이상 발굴됐다. 지단백질지방분해효소는 중성지방을 분해하여 우리 몸에서 중성지방 수치를 낮춰주는 역할을 한다. 이 변이는 연구 대상자 가운데 188명(0.4%)에서 확인됐으며 이들의 중성 지방 수치는 변이가 없는 사람보다 평균 19.6mg/dL 정도 높게 나타났다. 특히 이들의 경우 조기 관상동맥질환의 위험도가 1.84배 증가하는 것으로 나타났다. 앞서도 이 연구팀은 APOC3(NEJM, 2014년), APOA5(Nature, 2015년), ANGPTL4(NEJM, 2016년) 유전자를 분석해 이들 유전자의 희귀변이가 중성지방의 농도 및 관상동맥질환 위험도와 유의한 연관성이 있다는 사실을 밝혀낸 바 있다. 이 유전자들은 모두 LPL 생체경로에서 중성지방 풍부 지단백을 분해하는데 관여하는 것으로 알려져 있다. 원홍희 교수는 "심혈관질환을 예방하기 위해서는 LDL 콜레스테롤과 함께 중성지방을 조절하는 것이 중요하다"며 "이번 연구가 LPL 기능을 조절하는 약물 개발로 이어져 관상동맥질환을 미리 막아 사람들의 건강을 지키는 데 사용되길 기대한다"고 말했다. 이번 연구는 미래창조과학부, 한국연구재단 기초연구지원사업(개인연구)의 지원을 통해 진행됐다. pompom@fnnews.com 정명진 의학전문기자

유전체 교정 기술 전문기업인 툴젠은 성균관의대 최병옥 교수, 삼성서울병원 홍영빈 박사 연구팀과 함께 보건복지부의 보건의료기술 연구개발사업 과제에 선정됐다고 24일 밝혔다. 이에 따라 공동연구팀은 앞으로 5년간 15억원의 정부 연구개발비를 지원받게 된다. 이번 과제의 목표는 유전자가위 기술을 이용해 희귀난치성 유전성 말초신경질환인 '샤르코-마리-투스병'(이하 CMT)의 치료 프로그램을 개발하는 것이다. CMT는 현재까지 알려진 희귀난치질환 중 발생빈도가 가장 높은 대표적 유전성 말초신경질환으로 근위축, 근력약화, 감각소실, 보행장애, 실명 및 난청 등의 증상을 동반하는 것으로 알려져 있다. 이번 과제에서 목표로 하고 있는 CMT의 주요 타입인 CMT1A 환자는 한국에 약 8000여명, 전세계 약 110만명의 환자가 있는 것으로 추산된다. 하지만 현재까지 허가된 치료제나 유의미한 임상 약제의 개발이 존재하지 않아 새로운 치료기술의 적용이 필요한 질병으로 알려져 있다. 툴젠 김석중 연구소장은 "유전자가위 기술은 다양한 유전성 질환에 대한 근본적인 치료법을 제공해 줄 수 있는 혁신적인 생명과학 기술"이라며 "당사의 선도적 유전자가위 기술과 함께 공동연구진의 폭넓은 중개 연구경험 및 인프라를 바탕으로 희귀난치질환인 CMT에 대한 유전자가위 치료응용 전략을 검증하고자 한다"라고 밝혔다. hsk@fnnews.com 홍석근 기자

내년 1월부터 희귀질환과 혈액암 등을 진단할 수 있는 유전자 검사 134종이 건강보험 적용을 받게 된다. 보건복지부는 20일 열린 제21차 건강보험정책심의위원회에서 이 같은 내용의 '4대 중증질환 유전자 검사 급여확대 방안'을 심의·의결했다고 밝혔다. 이번 의결로 건보 적용을 받는 유전자 검사는 총 134종이다. 희귀질환 진단 114종, 특정 항암제 처방 5종, 혈액암 진단과 치료 반응 평가·예후 등 15종으로 나뉜다. 건보 적용을 받으면 환자 의료비 부담이 감소한다. 급성 골수성 백혈병을 진단하는 BAALC 유전자 돌연변이 검사는 24만원에서 7000원 수준으로 줄어든다. 직결장암에 대한 NRAS 유전자 돌연변이 검사는 12만~40만원에서 8000원으로, 근위축성 측삭경화증에 관한 SODI 유전자 검사는 18만~34만원에서 11만원으로 감소한다. 건보 적용은 관련 고시를 개정하고 2016년 1월부터 시행할 예정이다. 이를 통해 연간 4만4000여명의 환자가 87억원 정도의 의료비 절감 혜택을 받게 된다. 복지부는 올해 양성자 치료, 폐암 항암제 등 111종에 대해 건강보험 급여를 확대했다. 이날 건정심에서는 11개 희귀난치질환 환자들에게만 지원하던 재가 인공호흡기 대여료와 소모품 지원을 건보로 지원하는 방안이 보고됐다. 내년부터는 만성호흡부전을 동반한 중추신경장애, 폐질환, 선천성 이상 등 모든 호흡기 필요 환자로 확대한다. 이에 따라 지원 대상자는 1500명에서 2200명으로 늘어나게 된다. 이전에는 건강증진기금을 통해 모든 대상자에게 전액을 지원했으나, 앞으로는 건강보험을 적용하되 최저생계비 300% 이상(4인가족 기준 본인소득 월 500만원 이상) 대상자에 대해서는 구입액의 10%를 환자가 부담하도록 했다. 한편 건정심은 이날 신의료기술 중 '한국판 몬트리올 인지평가 검사', '임신성 100ｇ 경구 포도당부하 검사 관리료' 등 2개 항목에 대해 다음 달부터 급여를 적용하되, '화학발광미세입자면역분석법', '중증하지허혈성 질환에서 자가 골수 줄기세포 이식술' 등 2개 항목은 급여를 적용하지 않기로 결정했다. pompom@fnnews.com 정명진 기자

고재성 교수 원인을 알 수 없던 희귀난치성 자가 면역 장질환 환자가 최신 유전체 검사로 원인 규명과 맞춤 치료에 성공했다. 서울대어린이병원 소아청소년과 고재성·문진수·의과학과 최무림·광주과학기술원 박성규 교수팀은 14세 김 모양에게 전체엑솜시퀀싱 검사를 진행해 자가 면역 반응을 조절하는 유전자 CTLA4에서 돌연변이를 발견했다고 3일 밝혔다. 김 양은 자기의 면역세포가 장세포를 공격하는 자가 면역 장병증을 앓고 있었다. 이 질환은 인구 10만 명 당 1명 이하로 발병하는 매우 드문 질환으로 특별한 치료제도 없다. 김 양은 생후 3개월부터 만성 설사로 고생했고, 4세 때 자가 면역 장병 증을 진단받았다. 이후 악성 빈혈과 자가 면역 간염으로 고생했고 범혈구감소증을 동반한 잦은 감염으로 치료를 받았다. 오랫동안 앓은 자가 명역 장병증으로 인해 12세 때 내시경 검사 결과 위장에 위암이 발견돼 위절제술을 받았다. 이 증상들은 면역체계의 이상으로 김 양의 면역세포가 김 양의 장 세포를 항원으로 인식하고 공격하여 생긴 합병증이다. 의료진은 다양한 면역억제제를 투여했지만, 큰 진전은 없었다. 이에 연구팀은 기존에 알려지지 않은 유전체 돌연변이 분석을 위해 전체엑솜시퀀싱 검사를 했다. 이 검사는 차세대 유전체 분석 기법으로, 유전자의 염기서열을 한 번에 분석해 5,000개 가까운 유전인자를 진단할 수 있는 검사법이다. 검사에서 발견한 유전자 CTLA4 돌연변이는 유전자 CTLA4의 기능을 상실시켜, 자가 면역 반응을 유발한다. 연구팀은 김 양에게 CTLA4의 기능을 강화하는 약물인 아바타셉트를 투약했다. 이는 기존에 중증 류마티스 관절염의 증상을 완화시키는 치료제다. 그 결과, 김 양의 설사양은 67% 줄었고, 수혈도 안 받을 만큼 빈혈이 호전돼 지난해 2월 6일 퇴원했다. 입원한지 3년 만이다. 현재는 통원 치료를 받고 있다. 연구팀은 추가적인 반응 검사를 통해서도 김 양의 혈액 속의 면역 세포 기능이 약물 치료로 대폭 호전됨을 확인했다. 고재성 교수는 "이번 연구는 최신 유전체 연구 기법인 전체엑솜시퀀싱 기법을 활용해 특정 질환에 대한 원인 유전자를 발굴하고 이에 대한 맞춤형 약물 치료를 성공한 사례라는 점에서 의미가 있다"고 말했다. 연구팀은 난치성 위장관 및 간질환 환아들에게 원인 발굴에 근거한 맞춤형 치료를 발전시키고자 계획 중이다. 이번 연구는 면역학 분야의 최고 권위 학술지인 알레르기 및 임상면역학회지(IF=11.5) 최신호에 발표했다. pompom@fnnews.com 정명진 의학전문기자

종근당이 고도비만치료제로 개발 중인 'CKD-732'가 희귀질환의 일종인 유전성 비만에도 치료 효과가 있는 것으로 확인됐다. 21일 종근당에 따르면 미국 자프겐사는 CKD-732의 임상 2a상에서 유전성 비만 질환인 프래더-윌리증후군에 대한 치료 효과를 확인했다고 최근 발표했다. 미국 자프겐사는 종근당과 CKD-732를 공동 연구하는 기업이다. 프래더-윌리 증후군은 15번 염색체에 있는 특정 유전자의 기능 이상으로 지속적인 공복감을 유발하고 적은 칼로리에도 체중이 늘어나 과도한 비만으로 사망에 이를 수 있는 희귀질환이다. 4만명 당 1명에게서 발생하는 것으로 알려져 있다. 미국에서만 약 5000~7000명의 환자가 질환을 겪고 있으나 현재까지 작용 기전에 대해 명확히 밝혀진 바가 없고 치료제도 전무한 상황이다. 임상 2a상에서 CKD-732를 프래더-윌리 증후군 환자들에게 4주 동안 투여한 결과 칼로리 섭취 증가에도 불구하고 위약 대비 체지방률이 8.1% 감소하는 효과를 보였다. 또한 공복감과 관련된 행동을 개선하고 심혈관 질환의 위험인자를 줄이는 것으로 나타났다. 미국 프래더-윌리 증후군 협회의 재너리 하인만 이사(리서치 및 의학부문)는 "이번 CKD-732의 임상 결과는 생명을 위협하는 희귀질환을 치료하는 데 한 걸음 다가간 의미 있는 결과"라고 평가했다. hsk@fnnews.com 홍석근 기자

일부 검사기관에서 서비스가 되지 않아 유전자진단이 어려웠던 일부 희귀질환에 유전자진단 지원이 확대된다. 또한 희귀난치성질환 헬프라인 웹사이트가 개편돼 일반들의 희귀난치성질환에 대한 정보 접근성이 높아질 전망이다. 질병관리본부는 희귀질환 유전자진단지원 대상이 기존 17개에서 28개 질환으로 1월부터 확대·지원한다고 8일 밝혔다. 추가된 지원 대상 질환은 급사의 원인으로 알려진 긴QT증후군(유전성 부정맥의 종류) 등 11개 질환으로 정부지원의 필요성, 유전자검사의 진단기여도, 질병의 중증도를 검토해 선정했다. 지원 대상질환은 지속적으로 확대할 예정이다. 28개 희귀질환에 대해 유전자 진단검사를 희망하는 환자는 진단의뢰기관(붙임 2, 3 참고)을 방문하여 의료진과의 상담을 통해 의뢰할 수 있다. 복지부는 대상질환 수를 향후 지속적으로 확대할 예정이다. 홍석근 기자

일부 검사기관에서 서비스가 되지 않아 유전자진단이 어려웠던 일부 희귀질환에 유전자진단 지원이 확대된다. 또한 희귀난치성질환 헬프라인 웹사이트가 개편돼 일반들의 희귀난치성질환에 대한 정보 접근성이 높아질 전망이다. 질병관리본부는 희귀질환 유전자진단지원 대상이 기존 17개에서 28개 질환으로 1월부터 확대·지원한다고 8일 밝혔다. 추가된 지원 대상 질환은 급사의 원인으로 알려진 긴QT증후군(유전성 부정맥의 종류) 등 11개 질환으로 정부지원의 필요성, 유전자검사의 진단기여도, 질병의 중증도를 검토하여 선정했다. 지원 대상질환은 지속적으로 확대할 예정이다. 28개 희귀질환에 대해 유전자 진단검사를 희망하는 환자는 진단의뢰기관(붙임 2, 3 참고)을 방문하여 의료진과 상담을 통해 의뢰할 수 있다. 복지부는 대상질환 수를 향후 지속적으로 확대할 예정이다. 현재 진단의뢰가 가능한 기관은 18개 기관으로 진단의뢰기관은 질병관리본부에 신청하면 지정받을 수 있다. 또한 질병관리본부는 2014년 '희귀난치성질환 헬프라인' 웹사이트 (http://helpline.nih.go.kr)를 개편했다. 새롭게 개편된 웹사이트에서는 1030여개의 희귀난치성질환 정보 뿐 아니라 의료비지원사업 안내, 진단지원사업 안내, 온라인상담, 사이버자료실, 전문병원정보, 환우회 등 국내외 희귀질환 관련 사이트 등의 정보를 제공하고 있다. 통합검색기능을 강화해 이용자가 한 번의 검색으로 질환정보, 주요증상, 전문병원 정보, 온라인상담, 사이버자료실, 새소식, 관련 사이트를 모두 검색할 수 있도록 하였다. 질병관리본부 관계자는 "희귀질환 유전자진단 지원사업은 질환의 조기진단 및 환자들의 비용 부담을 줄이고 정확한 진단을 통해 희귀질환의 적정한 치료와 관리를 가능하게 된다"면서 "희귀질환자의 질병 부담을 경감시키고 희귀난치성질환자들의 삶의 질을 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다"고 밝혔다. 이어 "희귀난치성질환 헬프라인 웹사이트 개편을 통해 희귀난치성질환에 대한 다양하고 정확한 자료를 편리하게 찾아보고, 환자는 물론 보건의료관계자들에게도 유용한 정보를 제공할 것으로 기대한다"고 밝혔다. hsk@fnnews.com 홍석근 기자